Cuestiones relativas a la generación de anticuerpos neutralizantes frente a SARS-CoV-2 y su aplicación en el desarrollo de vacunas y el tratamiento con anticuerpos monoclonales

Autores:

Lucía García San Miguel.

Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias, Ministerio de Sanidad.

Agustín Portela Moreira.

Jefe del Servicio de Biotecnología, Departamento de Medicamentos de Uso Humano de la AEMPS.

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La revista Science del 15 de junio ha publicado varios artículos sobre anticuerpos neutralizantes de SARS-CoV-2 que añaden una mayor comprensión de la inmunidad frente a este virus, así como para la generación de vacunas y la utilización de anticuerpos monoclonales como terapia frente al Covid-19. En los diversos estudios parece claro que los anticuerpos que tienen mayor potencia neutralizante son los que se dirigen a una zona concreta de la proteína S que coincide con la región de unión al receptor (RBD, por sus siglas en inglés de Receptor Binding Domain) que es la proteína ACE2 de las células humanas. En cultivo de tejidos se han podido aislar virus con mutaciones en la RBD que escapan a la neutralización por alguno de estos anticuerpos. Estos resultados indican lo importante que es incluir en las estrategias terapéuticas un “cóctel” de anticuerpos neutralizantes dirigidos a diferentes zonas de la proteína S, y en lo que respecta a la generación de vacunas, diseñar un antígeno que induzca anticuerpos neutralizantes contra varias regiones de la proteína S. También se demuestra en modelos animales que la transferencia pasiva de determinados anticuerpos monoclonales a ratones les confiere protección frente a la inoculación por el virus SARS-CoV-2, lo que indica que la respuesta humoral por sí sola (independiente de la respuesta celular) es capaz de controlar la infección y aumenta la evidencia de la alta eficacia de las futuras vacunas que induzcan una potente respuesta humoral. Tanto SARS como SARS-CoV-2 presentan similitudes estructurales y genéticas y se clasifican dentro de un mismo género (betacoronavirus) y subgénero (sarbecoronavirus). La observación de anticuerpos neutralizantes frente a regiones de estos dos virus y otros similares, sugiere que podría haber dianas comunes para la generación de una vacuna frente a todos ellos.

Los potentes anticuerpos neutralizantes de pacientes con Covid-19 definen múltiples objetivos de vulnerabilidad⁽¹⁾.

Se aislaron anticuerpos monoclonales frente a la proteína S de SARS-CoV-2 de tres convalecientes de Covid-19. Encontraron 84 anticuerpos frente a múltiples antígenos virales, 19 de los cuales inhibían el SARS-CoV-2 con diferente potencia neutralizadora: 14 de ellos se unían a la RBD, de los cuales siete se categorizaron como neutralizantes potentes frente a un pseudovirus de SARS-CoV-2, y dos como neutralizadores potentes de un virus SARS-CoV-2 salvaje. La caracterización estructural de estos anticuerpos potentes puede servir de guía para el diseño de vacunas. Se sugiere que para ofrecer mayor seguridad y efectividad en la prevención y el tratamiento de Covid-19 se deben utilizar terapias basadas en anticuerpos que reconozcan dianas múltiples de epítopos presentes en RBD y en regiones “no RBD”.

Aislamiento de potentes anticuerpos neutralizantes de SARS-CoV-2 y protección contra la enfermedad en un modelo con un animal pequeño⁽²⁾.

Aíslan del plasma de 17 donantes con infección pasada por SARS-CoV-2 1.800 anticuerpos diferentes, de los que seleccionan 33 con mayor potencia neutralizadora, frente a dos epítopos de la RBD y uno en la proteína S pero en un sitio diferente a la RBD. Diseñan un modelo animal con hamsters de Siria a los que inoculan altas dosis de SARS-CoV-2 y demuestran la capacidad de la protección pasiva utilizando los anticuerpos neutralizantes frente a RBD seleccionados, mientras que frente a la otra región de la proteína S no se observó protección alguna.

El cóctel de anticuerpos contra la proteína S del SARS-CoV-2 previene el escape mutacional rápido visto con anticuerpos individuales⁽³⁾.

Investigan el desarrollo de resistencia in vitro frente a cuatro anticuerpos neutralizantes, administrados de forma individual y en cóctel. En presencia de un único anticuerpo neutralizante se observó una rápida selección de mutantes, que resultó en una pérdida de la capacidad de neutralización. El escape de mutantes también se observó cuando se administraron anticuerpos dirigidos a regiones solapadas de la proteína S. Cuando se administró un cóctel de anticuerpos dirigidos a zonas no solapadas, no se observó selección de mutantes resistentes y se mantuvo el efecto neutralizante.

Los estudios en ratones humanizados y humanos convalecientes producen un cóctel de anticuerpos contra el SARS-CoV-2⁽⁴⁾.

Describen la generación de anticuerpos de un modelo animal (ratones genéticamente humanizados) y plasma de convaleciente humano. Seleccionaron, entre una gran cantidad de anticuerpos frente a la proteína S, aquellos con capacidad para unirse y neutralizar el virus. Entre estos seleccionaron parejas con alta potencia neutralizadora que se unieron simultáneamente a la RBD, que podrían ser candidatos a formar parte de cócteles terapéuticos para tratar el virus a la vez que se evitaría la selección de mutantes resistentes.

Amplia neutralización de virus relacionados con el SARS por anticuerpos monoclonales humanos⁽⁵⁾.

Recopilaron un repertorio de las células de memoria B de un caso recuperado de enfermedad por SARS de 2003. Se identificaron 200 anticuerpos con unión a diferentes regiones conservadas de la proteína S de SARS-CoV-2. Una gran proporción de anticuerpos no neutralizantes mostraron niveles altos de hipermutación somática y reacciones cruzadas con coronavirus circulantes HCoVs, lo que sugiere activación de células B de memoria durante la infección por SARS que habían sido generadas previamente por contacto con HCoVs. Se observó que varios anticuerpos tenían neutralización cruzada con SARS-CoV, SARS-CoV-2, y el virus WIV1 SARS-like de murciélago. Estos anticuerpos podrían ser utilizados para intervenciones terapéuticas y también revelaron las posibles dianas para el diseño de vacunas útiles para los diferentes virus pertenecientes al subgénero sarbe-coronavirus.

BIBLIOGRAFÍA:

1. Science. Profile Philip J. M. Brouwer et al. Potent neutralizing antibodies from COVID-19 patients define multiple targets of vulnerability. 15.06.2020. Disponible en: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/06/15/science.abc5902.
2. Science. Thomas F. Rogers et al. Isolation of potent SARS-CoV-2 neutralizing antibodies and protection from disease in a small animal model. 15.06.2020. Disponible en: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/06/15/science.abc7520.
3. Science. Alina Baum et al. Antibody cocktail to SARS-CoV-2 spike protein prevents rapid mutational escape seen with individual antibodies. 15.06.2020. Disponible en: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/06/15/science.abd0831.
4. Science. Johanna Hansen et al. Studies in humanized mice and convalescent humans yield a SARS-CoV-2 antibody cocktail. 15.06.2020. Disponible en: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/06/15/science.abd0827.
5. Science. Anna Z. Wec et al. Broad neutralization of SARS-related viruses by human monoclonal antibodies. 15.06.2020. Disponible en: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/06/15/science.abc7424.